Chemoinformatik und Strukturbiologie
Big Data und moderne Analytik können uns dabei helfen, neue Zielmoleküle für innovative Wirkstoffe in der Arzneimittelentwicklung zu identifizieren - viel schneller, genauer und effizienter als je zuvor. Wir setzen künstliche Intelligenz für die Modellierung von Krankheitsstadien und Bioinformatik für die Leitstrukturfindung und - Optimierung ein.
Zielproteine am Computer finden und optimieren
Ein Wirkstoff greift in den krankhaften Prozess ein, indem er ein aktiv an diesem Prozess beteiligtes Zielprotein (Target) hemmt oder stimuliert. Dazu muss er an dieses Target binden und zwar ganz spezifisch, wie ein Schlüssel in ein Schloss. Für die Suche und Entwicklung solcher Wirkstoffmoleküle sind Verfahren der Strukturbiologie und Chemoinformatik („Computergestützte Chemie“, „Computational Chemistry „ oder auch „Molecular Modelling“) heute unverzichtbar. Mit modernen Messverfahren und digital berechneten Voraussagen ermöglichen sie den Synthesechemikern im Labor, sich auf die wirklich aussichtsreichsten Wirkstoffkandidaten zu konzentrieren.
Per Röntgenstrukturanalyse zur 3D- Struktur
Um die Suche per Computer – „in silico“ – aufnehmen zu können, müssen die Wissenschaftler zunächst die exakte Molekülstruktur des Zielproteins ermitteln. Dies geschieht mithilfe der Röntgenstrukturanalyse: Die Gitterstruktur eines Proteinkristalls beugt den Röntgenstrahl in charakteristischer Weise. Aus dem so entstehenden Beugungsmuster lässt sich die Elektronendichte an verschiedenen Stellen im Zielprotein und damit die Lage der Atome ablesen. Nach mehreren Durchgängen, bei denen das Bild immer weiter verfeinert wird, erhalten die Wissenschaftler eine genaue 3D-Struktur des Zielmoleküls.
Untersucht wird die Molekülstruktur sowohl für sich, als auch mit einem gebundenen Wirkstoff: So finden die Forscher heraus, wo im Protein sogenannte Bindetaschen die Möglichkeit einer Reaktion mit dem Wirkstoff ermöglichen und wie die Wechselwirkung zwischen Proteintasche und Wirkstoff aussieht.
Computational Chemistry: Wirkstoffsuche „in silico“
Bindetaschen des Targetmoleküls passt. Die kristallographischen Daten und das digitale 3D-Modell des Zielproteins bilden die Grundlage für die Arbeit der Chemiker des Bereichs Computational Chemistry: Sie suchen am Computer – zum Beispiel in virtuellen Substanzbibliotheken – nach Molekülen, deren Struktur zu den Wirkstoffkandidaten, die auf digitalem Weg gefunden werden, müssen anschließend ihre Eignung in der Realwelt beweisen. Sie werden entweder in den Laboren von Bayer von Synthesechemikern hergestellt oder von externen Anbietern eingekauft. Anschließend werden sie im Reagenzglas („in vitro“) getestet, um die am Computer vorhergesagte Wirkung zu überprüfen.
Bessere Erfolgsquote durch digitale Vorhersagen
Auch für die nächsten Schritte der Wirkstofffindung ist die Computational Chemistry ein wertvolles Hilfsmittel. Ist ein Molekül mit den gewünschten Bindungseigenschaften als Ausgangsbasis gefunden, kann diese Leitstruktur am Computer weiter optimiert werden – zum Beispiel lässt sich digital berechnen, durch welche Veränderungen sich die Bindungsfähigkeit des Wirkstoffkandidaten an das Target verbessern ließe. Auch biophysikalische oder toxische Eigenschaften, die sich aus bestimmten Strukturveränderungen ergeben, können die Wissenschaftler auf diese Weise im Voraus berechnen.
Prognosen und Molekül-Optimierung „in silico“ sparen Zeit und erlauben eine frühzeitige Konzentration auf geeignete Wirkstoffkandidaten: Die Erfolgsquote in den anschließenden – aufwändigeren – Labortests lässt sich so entscheidend erhöhen.
