Дослідження, що закінчилися

1. Учасникам має бути щонайменше 18 років.
2. Учасники з термінальною стадією захворювання нирок на гемодіалізі (включно з гемодіафільтрацією) протягом ≥3 місяців, які отримують діаліз протягом щонайменше 9 годин на тиждень та зі стабільним перебігом захворювання з точки зору дослідника.
3. Чоловіки та/або жінки. Застосування контрацепції у чоловіків або жінок повинно відповідати місцевим вимогам стосовно методів контрацепції для учасників клінічних досліджень.

Учасники спроможні надати письмову інформовану згоду, як описано у Протоколі, що включає дотримання вимог та вказаних обмежень в Формі Інформованої Згоди та згідно протоколу.

1. Антитромбоцитарна терапія, за винятком щоденної дози АСК (ацетилсаліцилової кислоти) ≤ 150 мг/добу.
2. Антикоагулянти в терапевтичних дозах, окрім антикоагулянтів, необхідних під час процедури гемодіаліз.
3. Відомі порушення згортання крові, наприклад, хвороба фон Віллебранда або гемофілія типу A, B чи C.
4. Нещодавня (<6 місяців до скринінгу) клінічно значуща кровотеча, або великий ризик кровотечі (згідно рішення Дослідника).
5. Нещодавнє (<3 місяців до скринінгу) тромбоемболічне ускладнення, наприклад, гострий коронарний синдром, інсульт або ВТЕ (окрім тромбозу під час діалізного доступу).
6. Нещодавнє (<3 місяців до скринінгу) велике хірургічне втручання або заплановане велике хірургічне втручання під час участі в дослідженні.
7. Запланована трансплантація нирки від живого донора під час участі в дослідженні.
8. Гепатит В або С.
9. ВІЛ з недавно задокументованим виявленням вірусного навантаження (<3 місяців до скринінгу).
10. Нещодавнє (<3 місяців до скринінгу) велике хірургічне втручання або заплановане велике хірургічне втручання під час участі в дослідженні.
11. Стійка серцева недостатність 3 ступеня або вище за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA).
12. Стійка неконтрольована гіпертензія (діастолічний артеріальний тиск ≥100 мм рт. ст. та/або систолічний артеріальний тиск ≥ 180 мм рт. ст.).
13. Захворювання печінки, пов’язане з рівнем АЛТ ALT > 3x ULN, або рівнем загального білірубіну >2x ULN із рівнем кон’югованого білірубіну > 20% від загального.
14. Рівень гемоглобіну (Hb) < 9,0 г/дл. під час скринінгу.
15. Рівень тромбоцитів < 120 x 109/л.під час скринінгу.
16. Відома гіперчутливість до досліджуваного препарату або до неактивних складових дослідницьких інтервенцій.
17. Активне злоякісне утворення, яке потребує лікування під час участі у дослідженні(крім раку шкіри немеланоми або раку шийки матки in situ).
18. Участь у дослідженні лікарського засобу, що досліджується протягом 30 днів або протягом 5 періодів напів-виведення попереднього введеного препарату, залежно від часу, який довше, до періоду скринінгу / спостереження (Примітка: Учасники попередніх BAY 2306001 / ISIS 416858 та BAY 2976217/ION 957943)
19. Будь-які інші умови, які, на думку Дослідника або Спонсора роблять участь пацієнта у досліджені неможливим.

1. Учасникам має бути щонайменше 18 років.
2. Пацієнти з термінальною стадією захворювання нирок на гемодіалізі (включно з гемодіафільтрацією) протягом ≥3 місяців, які отримують діаліз протягом щонайменше 9 годин на тиждень та зі стабільним перебігом захворювання з точки зору дослідника.
3. Маса тіла щонайменше 50 кг.
4. Чоловіки та/або жінки. Застосування контрацепції у чоловіків або жінок повинно відповідати місцевим вимогам стосовно методів контрацепції для учасників клінічних досліджень.

1. Нещодавня (<6 місяців до скринінгу) клінічно значуща кровотеча.
2. Рівень гемоглобіну (Hb) < 9,0 г/дл.
3. Рівень тромбоцитів < 100 x 109/л.
4. аЧПЧ або ПЧ > ULN (верхньої межі норми).
5. Захворювання печінки, пов’язане з рівнем АЛТ ALT > 3x ULN, або рівнем загального білірубіну >2x ULN із рівнем кон’югованого білірубіну > 20% від загального.
6. Стійка неконтрольована гіпертензія (діастолічний артеріальний тиск ≥100 мм рт. ст. та/або систолічний артеріальний тиск ≥ 180 мм рт. ст.).
7. Відоме внутрішньочерепне новоутворення, артеріо-венозна вада розвитку чи аневризма.
8. Відомі порушення згортання крові, наприклад, хвороба фон Віллебранда або гемофілія типу A, B чи C.
9. Нещодавнє (<3 місяців до скринінгу) тромбоемболічне ускладнення, наприклад, гострий коронарний синдром, інсульт або ВТЕ (окрім тромбозу під час діалізного доступу).
10. Нещодавнє (<3 місяців до скринінгу) велике хірургічне втручання або заплановане велике хірургічне втручання під час участі в дослідженні.
11. Запланована трансплантація нирки від живого донора під час участі в дослідженні.
12. Стійка серцева недостатність 3 ступеня або вище за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA).
13. Антитромбоцитарна терапія, за винятком щоденної дози АСК (ацетилсаліцилової кислоти) ≤ 150 мг/добу.
14. Антикоагулянти в терапевтичних дозах, окрім антикоагулянтів, необхідних під час процедури гемодіалізу.

1. Місцево-поширена або метастатична злоякісна пухлина зі злиттям генів NTRK1, NTRK2 або NTRK3, ідентифікованим за допомогою молекулярних аналізів, які рутинно проводять в лабораторіях CLIA або в інших лабораторіях з аналогічною сертифікацією. Пацієнти зі злиттям генів NTRK, ідентифікованим в лабораторії, сертифікацію якої спонсор не може підтвердити на час надання згоди, могли були включені до когорти 9 згідно з версіями протоколу 1.0—8.0.Починаючи з версії протоколу 9.0: Аналіз на злиття генів має бути виконаний в лабораторії CLIA або з аналогічною сертифікацією. Однак, якщо аналіз на злиття виконується не в лабораторії CLIA або з аналогічною сертифікацією, пацієнти можуть бути включені у дослідження після обговорення зі спонсором.
2. Пацієнти, які раніше отримували стандартну терапію, яка відповідає типу пухлини та стадії захворювання, або не отримували альтернативного лікування або, на думку дослідника, навряд чи перенесли б належну стандартну терапію чи отримали б від неї клінічно значущу користь. 
3. У пацієнта має бути принаймні одне вимірюване ураження згідно з критеріями RECIST v1.1. Пацієнтів із солідними пухлинами без вимірюваних проявів хвороби за критеріями RECIST v1.1 (наприклад, лише оцінювані прояви хвороби) можна було включити до когорти 8 згідно з  версіями протоколу 1.0—8.0, незалежно від типу пухлини. У пацієнтів з первинними пухлинами ЦНС мають виконуватись такі критерії:
   a. Раніше отримували лікування, включаючи променеву та/або хіміотерапію, при цьому променева терапія була завершена за > 12 тижнів до дня 1 циклу 1 (Ц1Д1), згідно з рекомендаціями або як належить при цьому типу пухлини ЦНС.
   b. Мають ≥ 1 вогнище вимірюваних у двох площинах проявів захворювання (підтверджене магнітно-резонансною томографією [МРТ] та оцінюване за критеріями RANO), з розміром принаймні одного із вимірюваних уражень ≥ 1 см у кожному вимірі та помітне більш ніж на одному зрізі при візуалізаційному дослідженні.
   c. Візуалізаційне дослідження проведене не більш ніж за 28 днів до включення в дослідження. Якщо застосовується стероїдна терапія, доза повинна бути стабільною щонайменше 7 днів безпосередньо перед візуалізаційним дослідженням та під час цього дослідження.
   d. Неврологічний стан має бути стабільним, що визначається на підставі стабільних результатів неврологічного обстеження впродовж 7 днів до включення в дослідження.
4. Вік щонайменше 18 років.
5. Загальний стан: Оцінка за шкалою Східної об'єднаної онкологічної групи (ECOG)  3 балів. У разі включення пацієнта з первинною пухлиною ЦНС, яку потрібно оцінювати за критеріями RANO, індекс загального стану за шкалою Карновського (KPS) має бути  50 % 
6. Тканина пухлини взята перед лікуванням (обов’язково). Якщо неможливо отримати свіжу тканину і відсутня архівна тканина, пацієнти можуть бути включені у дослідження після консультації зі спонсором.
7. Адекватна функція внутрішніх органів згідно з такими критеріями:
   a. Аспартатамінотрансфераза сироватки (АСТ) та аланінамінотрансфераза сироватки (АЛТ) < 2,5  верхня межа норми (ВМН) або АСТ і АЛТ < 5  ВМН, якщо відхилення від норми показників функції печінки обумовлені основним злоякісним новоутворенням.
   b. Загальний білірубін < 2,5  ВМН, крім випадків обструкції жовчних шляхів. Суб'єкти з діагностованою хворобою Жильбера в анамнезі та ізольованим підвищенням рівня непрямого білірубіну можуть брати участь у дослідженні.
   c. Креатинін сироватки крові < 2,0  ВМН АБО розрахункова швидкість клубочкової фільтрації ≥ 30 мл/хв за формулою Кокрофта — Голта (140 – вік) × маса тіла (кг) × 0,85 (для жінок) креатинін сироватки крові (мг/дл) × 72 при будь-якому з цих результатів пацієнт може брати участь у дослідженні.
8. Здатність дотримуватись (або можливість опікуна забезпечити дотримання) режиму амбулаторного лікування, моніторингу лабораторних показників та здійснення необхідних візитів до клініки на час участі у дослідженні.
9. Готовність чоловіків та жінок з репродуктивним потенціалом застосовувати два ефективних методи контрацепції, визначені як один метод, застосовуваний учасником(цею) дослідження, а інший — його/її партнеркою (партнером), впродовж лікування та протягом 1 місяця після завершення дослідження.
10. Здатність зрозуміти та готовність підписати письмову інформовану згоду.

1. Застосування досліджуваного засобу або протипухлинна терапія менш ніж за 2 тижні або 5 періодів напіввиведення до запланованого початку лікування ларотректінібом, залежно від того, який із цих строків коротший, і якщо не минули прояви гострої та/або клінічно значущої токсичності цієї терапії.
2. Прогресування хвороби в минулому під час терапії схваленими або досліджуваними інгібіторами тирозинкінази, дія яких спрямована на TRK. Пацієнти, які отримували лікування менше 28 днів і припинили терапію через непереносимість або токсичність, можуть брати участь у дослідженні.
3. Метастази в головний мозок з клінічними проявами або з нестабільним перебігом. (Примітка: пацієнти з безсимптомними метастазами у головний мозок можуть брати участь у дослідженні). Пацієнти з первинними пухлинами ЦНС можуть брати участь у дослідженні.
4. Неконтрольована супутня злоякісна пухлина, через яку можуть виникнути обмеження в оцінці ефективності ларотректінібу. Дозволеними типами пухлин можуть бути, зокрема, рак шийки матки, молочної залози або шкіри in situ, поверхневий рак сечового міхура, рак передміхурової залози на обмеженій стадії та базальний або плоскоклітинний рак шкіри.
5. Активна неконтрольована системна бактеріальна, вірусна або грибкова інфекція ступеня ≥ 2 за критеріями CTCAE; нестабільне серцево-судинне захворювання або інше системне захворювання, яке може призвести до обмежень дотримання процедур дослідження.
   Нестабільне серцево-судинне захворювання визначається як:
   a. Постійно неконтрольована артеріальна гіпертензія, що визначається як систолічний артеріальний тиск (АТ) > 150 мм рт. ст. та/або діастолічний АТ > 100 мм рт. ст., незважаючи на антигіпертензивну терапію. 
   b. Інфаркт міокарда протягом 3 місяців до скринінгу
   c. Інсульт протягом 3 місяців до скринінгу
6. Неможливість припинити лікування сильним інгібітором або індуктором цитохрому P450 (CYP450) 3A4 (CYP3A4) перед початком лікування.
7. Вагітність або годування груддю.
8. Триває відновлення після побічних явищ або побічних реакцій, які виникли внаслідок попереднього лікування. Рекомендується включати пацієнта в дослідження лише після того, як вже наявні ПЯ/ПР минуть або відновляться до вихідного рівня або принаймні до 1-го ступеня за критеріями CTCAE.
9. Діагностована або підозрювана гіперчутливість до діючої речовини або будь-якого з інгредієнтів досліджуваного лікарського засобу (ДЛЗ).
10. Підтверджене інфікування вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ) в анамнезі. Усі пацієнти повинні пройти скринінг на ВІЛ впродовж 28 днів до початку застосування досліджуваного препарату за допомогою аналізу крові на ВІЛ відповідно до місцевих норм.
11. Інфікування вірусом гепатиту B (HBV) або C (HCV). Усі пацієнти повинні пройти скринінг на HBV та HCV впродовж 28 днів до початку застосування досліджуваного препарату за допомогою рутинних лабораторних аналізів на віруси гепатиту. Пацієнти з позитивним результатом аналізу на поверхневий антиген вірусу гепатиту В (HBsAg) або на антитіла до серцевинного антигену вірусу гепатиту В (HBcAb) можуть брати участь у дослідженні, якщо у них негативний результат аналізу на ДНК HBV. Пацієнти з позитивним незультатом аналізу на антитіла до HCV можуть брати участь у дослідженні, якщо у них негативний результат аналізу на РНК HCV.

1. Учасникам має бути щонайменше 45 років на момент підписання інформованої згоди
2. Пацієнти, які мають в анамнезі:
   • цукровий діабет 2 типу (та приймають препарати, що знижують рівень глюкози та/або інсулін), що триває щонайменше два роки, та/або:
   • діагноз гіпертензії (що визначається як систолічний артеріальний тиск ≥140 мм рт.ст. та/або діастолічний артеріальний тиск ≥ 90 мм рт.ст.) та знаходяться на лікуванні антигіпертензивними препаратами протягом щонайменше 5 років
   • встановлений атеросклероз серцево-судинної системи (наприклад, ішемічну хворобу серця, захворювання периферичних артерій, цереброваскулярні захворювання) або серцеву недостатність I-II клас за NYHA
   • клінічний діагноз ХХН на основі всіх наступних критеріїв:
     • рШКФ ≥ 25 мл/хв/1,73 м2, але ≤ 60 мл/хв/1,73 м2 (відповідно до формули CKD EPI)
     • показник САКС (співвідношенням альбумін/креатинін сечі) знаходиться в межах 30 мг/г - 3000 мг/г у двох перших ранкових порціях сечі (зібраних з інтервалом як мінімум 1 тиждень)
     • стабільне лікування інгібіторами АПФ або блокаторами рецепторів ангіотензина-II у максимально переносимій добовій дозі, та іншими антигіпертензивними препаратами протягом щонайменше 3 місяців до рандомізації, без корекції дози цих препаратів протягом щонайменше 4 тижнів до рандомізації.
   • пацієнти з цукровим діабетом, які отримують лікування інгібіторами натрійзалежного переносника глюкози другого типу, повинні стабільно приймати призначений препарат протягом щонайменше 3 місяців до візиту Скринінгу.
3. Індекс маси тіла (ІМТ) має бути в межах 18-38 кг/м2 (включно).
4. Чоловіки та/або жінки. Застосування контрацепції у чоловіків повинно відповідати місцевим вимогам стосовно методів контрацепції для учасників клінічних досліджень. У дослідженні можуть брати участь лише жінки, які не мають репродуктивного потенціалу.

1. Хвороби нирок, спричинені не цукровим діабетом та гіпертензією, такі як аутосомний домінантний полікістоз нирок, двосторонній клінічно значущий стеноз ниркової артерії, вовчаковий нефрит, АНЦА-асоційований васкуліт, Ig-A нефропатія без гіпертензії, або будь-який інший вторинний гломерулонефрит
2. Хвороби нирок, спричинені не цукровим діабетом та гіпертензією, такі як аутосомний домінантний полікістоз нирок, двосторонній клінічно значущий стеноз ниркової артерії, вовчаковий нефрит, АНЦА-асоційований васкуліт, Ig-A нефропатія без гіпертензії, або будь-який інший вторинний гломерулонефрит
3. Неконтрольована гіпертензія з рівнем систолічного АТ > 160 мм рт.ст. або діастолічного АТ ≥ 100 мм рт. ст.
4. Вторинна гіпертензія в анамнезі (наприклад, стеноз ниркової артерії, первинний альдостеронізм, або феохромоцитома).
5. Інсульт, транзиторна ішемічна церебральна атака, гострий коронарний синдром або госпіталізація через загострення серцевої недостатності протягом останніх 3 місяців до запланованої рандомізації
6. Проведення діалізу при гострій нирковій недостатності протягом попередніх 6 місяців до запланованої рандомізації
7. Встановлений алотрансплантант нирки або запланована трансплантація нирки протягом наступних 18 тижнів (перебування в списку очікування не є причиною виключення учасника)
8. Печінкова недостатність класу В або С за шкалою Чайлда-П’ю або інше значуще захворювання печінки (наприклад, гострий гепатит, хронічний активний гепатит, цироз, наприклад, АСТ/АЛТ> 3x ВМН).
9. Активне злоякісне новоутворення, окрім пролікованої плоскоклітинної карциноми in situ, або базаліоми шкіри
10. Будь-який стан, що потребує хірургічного або медикаментозного втручання, який, на думку дослідника, може спричинити підвищений ризик для пацієнта у випадку його участі у дослідженні або, ймовірно, завадить пацієнту виконати вимоги дослідження або завершити дослідження
11. Ознаки обструкції сечовивідних шляхів або труднощі з сечовипусканням, що спостерігаються на скринінгу.
12. Діабет 1 типу
13. Пацієнти, не хворі на діабет, які отримують лікування інгібіторами натрійзалежного переносника глюкози другого типу
14. Показання до прийому імуносупресантів, цитотоксичної терапії, імуносупресивної терапії або іншої імунотерапії протягом 6 місяців до рандомізації
15. Комбінований прийом інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензина-II протягом 3 місяців до рандомізації
16. Супутня терапія нітропрепаратами, інгібіторами ферменту ФДЕ-5, зокрема, неспецифічними інгібіторами (наприклад, дипіридамолом та теофіліном), стимуляторами розчинної гуанілатциклази (рГЦ), інгібіторами реніну (протягом 4 тижнів до рандомізації)
17. Прийом індукторів цитохрому P450, наприклад, артемізиніну, авасимібу, бозентану, карбамазепіну, ензалутаміду, ефавіренцу, етравірину, мітотану, модафінілу, нафциліну, фенобарбіталу, фенітоїну, примідону, рифабутину, рифампіцину та звіробою (за 2 тижні до рандомізації)
18. Супутня терапія інгібіторами UGT – пробенецидом та вальпроєвою кислотою (за 1 тиждень до рандомізації)
19. HbA1c >11%