Дослідження в Україні з активним набором

«Кошикове дослідження фази 2 застосування перорального інгібітора TRK ларотректінібу у пацієнтів з пухлинами, позитивними за злиттям генів NTRK» код дослідження   BAY 2757556 / 20289

Основні критерії включення

1. Місцево-поширена або метастатична злоякісна пухлина зі злиттям генів NTRK1, NTRK2 або NTRK3, ідентифікованим за допомогою молекулярних аналізів, які рутинно проводять в лабораторіях CLIA або в інших лабораторіях з аналогічною сертифікацією. Пацієнти зі злиттям генів NTRK, ідентифікованим в лабораторії, сертифікацію якої спонсор не може підтвердити на час надання згоди, могли були включені до когорти 9 згідно з версіями протоколу 1.0—8.0.Починаючи з версії протоколу 9.0: Аналіз на злиття генів має бути виконаний в лабораторії CLIA або з аналогічною сертифікацією. Однак, якщо аналіз на злиття виконується не в лабораторії CLIA або з аналогічною сертифікацією, пацієнти можуть бути включені у дослідження після обговорення зі спонсором.
2. Пацієнти, які раніше отримували стандартну терапію, яка відповідає типу пухлини та стадії захворювання, або не отримували альтернативного лікування або, на думку дослідника, навряд чи перенесли б належну стандартну терапію чи отримали б від неї клінічно значущу користь. 
3. У пацієнта має бути принаймні одне вимірюване ураження згідно з критеріями RECIST v1.1. Пацієнтів із солідними пухлинами без вимірюваних проявів хвороби за критеріями RECIST v1.1 (наприклад, лише оцінювані прояви хвороби) можна було включити до когорти 8 згідно з  версіями протоколу 1.0—8.0, незалежно від типу пухлини. У пацієнтів з первинними пухлинами ЦНС мають виконуватись такі критерії:
   a. Раніше отримували лікування, включаючи променеву та/або хіміотерапію, при цьому променева терапія була завершена за > 12 тижнів до дня 1 циклу 1 (Ц1Д1), згідно з рекомендаціями або як належить при цьому типу пухлини ЦНС.
   b. Мають ≥ 1 вогнище вимірюваних у двох площинах проявів захворювання (підтверджене магнітно-резонансною томографією [МРТ] та оцінюване за критеріями RANO), з розміром принаймні одного із вимірюваних уражень ≥ 1 см у кожному вимірі та помітне більш ніж на одному зрізі при візуалізаційному дослідженні.
   c. Візуалізаційне дослідження проведене не більш ніж за 28 днів до включення в дослідження. Якщо застосовується стероїдна терапія, доза повинна бути стабільною щонайменше 7 днів безпосередньо перед візуалізаційним дослідженням та під час цього дослідження.
   d. Неврологічний стан має бути стабільним, що визначається на підставі стабільних результатів неврологічного обстеження впродовж 7 днів до включення в дослідження.
4. Вік щонайменше 18 років.
5. Загальний стан: Оцінка за шкалою Східної об'єднаної онкологічної групи (ECOG)  3 балів. У разі включення пацієнта з первинною пухлиною ЦНС, яку потрібно оцінювати за критеріями RANO, індекс загального стану за шкалою Карновського (KPS) має бути  50 % 
6. Тканина пухлини взята перед лікуванням (обов’язково). Якщо неможливо отримати свіжу тканину і відсутня архівна тканина, пацієнти можуть бути включені у дослідження після консультації зі спонсором.
7. Адекватна функція внутрішніх органів згідно з такими критеріями:
   a. Аспартатамінотрансфераза сироватки (АСТ) та аланінамінотрансфераза сироватки (АЛТ) < 2,5  верхня межа норми (ВМН) або АСТ і АЛТ < 5  ВМН, якщо відхилення від норми показників функції печінки обумовлені основним злоякісним новоутворенням.
   b. Загальний білірубін < 2,5  ВМН, крім випадків обструкції жовчних шляхів. Суб'єкти з діагностованою хворобою Жильбера в анамнезі та ізольованим підвищенням рівня непрямого білірубіну можуть брати участь у дослідженні.
   c. Креатинін сироватки крові < 2,0  ВМН АБО розрахункова швидкість клубочкової фільтрації ≥ 30 мл/хв за формулою Кокрофта — Голта (140 – вік) × маса тіла (кг) × 0,85 (для жінок) креатинін сироватки крові (мг/дл) × 72 при будь-якому з цих результатів пацієнт може брати участь у дослідженні.
8. Здатність дотримуватись (або можливість опікуна забезпечити дотримання) режиму амбулаторного лікування, моніторингу лабораторних показників та здійснення необхідних візитів до клініки на час участі у дослідженні.
9. Готовність чоловіків та жінок з репродуктивним потенціалом застосовувати два ефективних методи контрацепції, визначені як один метод, застосовуваний учасником(цею) дослідження, а інший — його/її партнеркою (партнером), впродовж лікування та протягом 1 місяця після завершення дослідження.
10. Здатність зрозуміти та готовність підписати письмову інформовану згоду.
     

Основні критерії невключення 

1. Застосування досліджуваного засобу або протипухлинна терапія менш ніж за 2 тижні або 5 періодів напіввиведення до запланованого початку лікування ларотректінібом, залежно від того, який із цих строків коротший, і якщо не минули прояви гострої та/або клінічно значущої токсичності цієї терапії.
2. Прогресування хвороби в минулому під час терапії схваленими або досліджуваними інгібіторами тирозинкінази, дія яких спрямована на TRK. Пацієнти, які отримували лікування менше 28 днів і припинили терапію через непереносимість або токсичність, можуть брати участь у дослідженні.
3. Метастази в головний мозок з клінічними проявами або з нестабільним перебігом. (Примітка: пацієнти з безсимптомними метастазами у головний мозок можуть брати участь у дослідженні). Пацієнти з первинними пухлинами ЦНС можуть брати участь у дослідженні.
4. Неконтрольована супутня злоякісна пухлина, через яку можуть виникнути обмеження в оцінці ефективності ларотректінібу. Дозволеними типами пухлин можуть бути, зокрема, рак шийки матки, молочної залози або шкіри in situ, поверхневий рак сечового міхура, рак передміхурової залози на обмеженій стадії та базальний або плоскоклітинний рак шкіри.
5. Активна неконтрольована системна бактеріальна, вірусна або грибкова інфекція ступеня ≥ 2 за критеріями CTCAE; нестабільне серцево-судинне захворювання або інше системне захворювання, яке може призвести до обмежень дотримання процедур дослідження.
   Нестабільне серцево-судинне захворювання визначається як:
   a. Постійно неконтрольована артеріальна гіпертензія, що визначається як систолічний артеріальний тиск (АТ) > 150 мм рт. ст. та/або діастолічний АТ > 100 мм рт. ст., незважаючи на антигіпертензивну терапію. 
   b. Інфаркт міокарда протягом 3 місяців до скринінгу
   c. Інсульт протягом 3 місяців до скринінгу
6. Неможливість припинити лікування сильним інгібітором або індуктором цитохрому P450 (CYP450) 3A4 (CYP3A4) перед початком лікування.
7. Вагітність або годування груддю.
8. Триває відновлення після побічних явищ або побічних реакцій, які виникли внаслідок попереднього лікування. Рекомендується включати пацієнта в дослідження лише після того, як вже наявні ПЯ/ПР минуть або відновляться до вихідного рівня або принаймні до 1-го ступеня за критеріями CTCAE.
9. Діагностована або підозрювана гіперчутливість до діючої речовини або будь-якого з інгредієнтів досліджуваного лікарського засобу (ДЛЗ).
10. Підтверджене інфікування вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ) в анамнезі. Усі пацієнти повинні пройти скринінг на ВІЛ впродовж 28 днів до початку застосування досліджуваного препарату за допомогою аналізу крові на ВІЛ відповідно до місцевих норм.
11. Інфікування вірусом гепатиту B (HBV) або C (HCV). Усі пацієнти повинні пройти скринінг на HBV та HCV впродовж 28 днів до початку застосування досліджуваного препарату за допомогою рутинних лабораторних аналізів на віруси гепатиту. Пацієнти з позитивним результатом аналізу на поверхневий антиген вірусу гепатиту В (HBsAg) або на антитіла до серцевинного антигену вірусу гепатиту В (HBcAb) можуть брати участь у дослідженні, якщо у них негативний результат аналізу на ДНК HBV. Пацієнти з позитивним незультатом аналізу на антитіла до HCV можуть брати участь у дослідженні, якщо у них негативний результат аналізу на РНК HCV.

Місце проведення клінічного випробування:
 

Дослідження 1/2 фази  застосування перорального інгібітору TRK ларотректінібу у  пацієнтів дитячого віку з прогресуючими солідними пухлинами або первинними пухлинами центральної нервової системи  код дослідження  No. BAY 2757556 / 20290

Основні критерії включення

1. Немовлята від народження та старше станом на C1D1 з місцево-прогресуючою або метастатичною IFS, пацієнти з місцево-прогресуючою IFS із документально підтвердженою за допомогою FISH або RT-PCR гена ETV6 (або перебудовою гену NTRK3 після обговорення зі Спонсором) або документально підтвердженим за допомогою, наприклад, NGS злиттям генів NTRK, яким для повної хірургічної резекції, на думку Дослідника, потрібне оперативне втручання, що матиме спотворюючі наслідки або ампутація кінцівки або:
   
   Пацієнти від народження до 21 року на C1D1 з місцево-прогресуючою або метастатичною солідною пухлиною або первинною пухлиною ЦНС, яка з’явилася знову, прогресувала або була резистентною до доступних методів лікування та для якої не існує стандартної або доступної системної лікувальної терапії, за наявності документально підтвердженого за допомогою, наприклад, NGS злиттям гена NTRK, або у випадку IFS, CMN або SBC із документально підтвердженою за допомогою FISH або RT-PCR злиттям гена ETV6 (або злиттям гена NTRK3 після обговорення зі Спонсором). Задокументоване за допомогою NGS злиття гена NTRK повинно бути ідентифіковане за допомогою молекулярних аналізів, які проводяться в рутинній практиці в лабораторіях, сертифікованих CLIA або маючих аналогічну сертифікацію. Якщо CLIA або аналогічна сертифікація лабораторії, що проводить молекулярний аналіз, не підтверджена під час отримання згоди, пацієнти можуть бути включені до дослідження після обговорення зі Спонсором. Пацієнти з доброякісними пухлинами з позитивним злиттям гену NTRK також можуть бути включені до дослідження,
2. Пацієнти з первинними пухлинами ЦНС або церебральними метастазами:
   a) Повинні бути неврологічно стабільним на основі обстеження неврологічної стабільності протягом 7 днів до включення.
   b) Не потребувати збільшення доз стероїдів для лікування симптомів ЦНС протягом 7 днів до включення в дослідження 
   c) Дослідження візуалізації повинно проводитись протягом 28 днів після C1D1 при застосуванні стероїдних препаратів у стабільній дозі (за необхідності) протягом щонайменше 7 днів перед дослідженням візуалізації.
3. Гістологічна верифікація злоякісності пухлини при первинному діагнозі або рецидиві, за винятком пацієнтів із вродженими пухлинами стовбура головного мозку, гліомами зорового шляху або пацієнтів з пухлинами епіфізу та підвищеною кількістю спинномозкової рідини (CSF) або з сироватковими пухлинними маркерами, включаючи альфа-фетопротеїн або бета-хоріонічний гонадотропін людини (ХГЛ).
4. Наявність пухлин, які можна оцінити та виміряти
   Пацієнти з солідною пухлиною або пухлиною ЦНС повинні мати принаймні одне вимірюване ураження, як це визначено критеріями RECIST, версія 1.1, RANO або INRC.
5. Пацієнти з індексом загального стану не менше 50 за шкалою Карновського (для пацієнтів віком від 16 років) або за шкалою Ланського (для пацієнтів молодших 16 років).
6. Пацієнти повинні повністю відновитися після гострих токсичних ефектів усіх попередніх протипухлинних хіміотерапій.
   a) Мієлосупресивна хіміотерапія: Принаймні через 21 день після застосування останньої дози мієлосупресивної хіміотерапії (через 42 дні, після застосування нітрозосечовини)
   b) Досліджуваний засіб або протипухлинна терапія, крім хіміотерапії: припинити не пізніше, ніж за 2 тижні до запланованого початку прийому ларотректінібу або 5 періодів напіввиведення, залежно від того, що коротше. Має бути досягнуте виражене відновлення після клінічно значущих токсичних ефектів від терапії. 
   c) Гемопоетичні фактори росту: принаймні через 14 днів після останньої дози фактора росту тривалої дії (наприклад,Неуласта) або через 7 днів для фактору росту короткої дії 
   d) Імунотерапія: принаймні через 42 дні після завершення будь-якого виду імунотерапії (крім стероїдів), наприклад, інгібіторів імунного контролю точок та пухлинних вакцин 
   e) Рентгенотерапія (XRT): принаймні через 14 днів після місцевої паліативної XRT (невеликий порт); щонайменше 42 дні, якщо було інше істотне опромінення кісткового мозку (КМ), включаючи попередню терапію радіойодованим метайодобензилгуанідином (131I-MIBG).
   f) Інфузія стовбурових клітин без загального опромінення (TBI): Відсутність ознак активної реакції «трансплантат проти господаря» і принаймні 56 днів після трансплантації або інфузії стовбурових клітин.
7. Наявний архівний зразок тканини пухлини. Якщо архівні зразки тканини пухлини відсутні, слід провести нову біопсію (первинної або метастатичної пухлини).
8. Для пацієнтів без відомих випадків ураження КМ:
   a) Абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) ≥ 1,0 × 109 /л та
   b) Кількість тромбоцитів ≥ 100,0 × 10 9 / л (переливання дозволено)
   c) Гемоглобін ≥ 8,0 г/дл (переливання дозволено)
9. У пацієнтів з ураженням КМ не може бути оцінена гематологічна DLT, вони можуть бути включені якщо:
   a) АКН ≥ 0,75 × 10 9 / л та
   b) Кількість тромбоцитів ≥ 50,0 × 10 9 / л (переливання дозволено)
   c) Гемоглобін ≥ 8,0 г/дл (переливання дозволено)
10. Адекватна функція печінки та нирок, що визначається як:
    a) Рівень білірубіну (сума кон'югованого + некон'югованого) ≤ 2,5 × верхня межа норми (ULN) для віку (пацієнти з хворобою Жильбера в анамнезі можуть бути включені з дозволу Спонсора)
    b) Рівень піровиноградної трансамінази глутамінової кислоти в сироватці (SGPT) / аланінамінотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ULN. 
    c) Розрахункова швидкість клубочкової фільтрації ≥ 30 мл/хв/1,73 м2 на основі місцевої практики визначення або мінімального рівня креатиніну в сироватці крові
11. Можливість дотримання амбулаторного лікування, лабораторного моніторингу та необхідних відвідувань клініки на час участі у дослідженні.
12. Готовність пацієнтів чоловічої та жіночої статі з репродуктивним потенціалом використовувати подвійні ефективні методи контрацепції, визначені як ті, що використовуються пацієнтом і його партнером, протягом усього курсу лікування та протягом 1 місяця після завершення дослідження.

    Для пацієнтів чоловічої статі з не вагітною жінкою-партнером дітородного потенціалу і жінці з дітородним потенціалом при послідовному і правильному застосуванні рекомендується один з наступних високоефективних методів контрацепції з частотою неефективності менше 1% на рік:
     

    а) Комбіновані естроген і прогестоген, що містять гормональні контрацептиви, пов'язані з пригніченням овуляції, що застосовуються перорально, інтравагінально або трансдермально
    b) Гормональна контрацепція, що містить лише прогестин, пов’язана з пригніченням овуляції, застосовується перорально, шляхом ін’єкції або імплантації
    c) Внутрішньоматковий пристрій 
    d) Внутрішньоматкова система, що вивільняє гормон 
    e) Двостороння оклюзія маткових труб
    f) Партнер, якому здійснено вазектомію
    g) Статеве утримання: вважається високоефективним методом тільки в тому випадку, якщо визначається як утримання від гетеросексуальних відносин протягом усього періоду ризику, пов'язаного з лікуванням в рамках дослідження. Надійність статевого утримання буде оцінюватися залежно від тривалості участі в дослідженні і звичного способу життя пацієнта.

    
    Методи контролю народжуваності, неприйнятні для даного клінічного дослідження:

    
    a) Періодичне утримання (календарний, симптомато-температурний або пост-овуляційний методи)
    b) Витягання (перерваний коїтус)
    c) Тільки сперміцид
    d) Метод лактаційної аменореї

13. Можливість ковтання капсул, рідини або доступ до шлунка через носовий або шлунковий зонд

14. Батьки дитини чи підлітка мають можливість зрозуміти, погодитись і підписати форму інформованої згоди та відповідну форму педіатричної згоди до початку будь-яких процедур, пов'язаних з протоколом; пацієнт має можливість дати згоду, залежно від обставин, під час згоди батьків

Основні критерії невключення

1. Велике оперативне втручання протягом 14 днів (2 тижні) до C1D1 (Цикл 1 день 1).
2. Клінічно значимі активні серцево-судинні захворювання або наявність інфаркту міокарда в анамнезі протягом 6 місяців до C1D1; наявна кардіоміопатія; або наявний подовжений інтервал QT, скоригований на інтервал частоти серцевих скорочень (QTc) >480 мілісекунд.
3. Активна неконтрольована системна бактеріальна, вірусна або грибкова інфекція.
4. Синдром мальабсорбції або інший стан, що впливає на пероральне всмоктування.
5. Поточне лікування сильним інгібітором або індуктором цитохрому P450 3A4 (CYP3A4), що не входить до переліку дозволених в протоколі.
6. Вагітність або лактація.
7. Прогресування під час попереднього прийому схвалених або досліджуваних інгібіторів тирозинкінази, мішенню яких є тропоміозин-споріднені кінази (TRK), включаючи ентректиніб, кризотиніб та лестауртаніб. Пацієнти, які отримували лікування інгібітором TRK протягом менш ніж 28 днів та припинили прийом через непереносимість, можуть бути включені в дослідження.

Місця проведення клінічного випробування:
 

Багатоцентрове, рандомізоване, подвійне-сліпе в паралельних групах, плацебо-контрольоване дослідження для оцінки ефективності та безпечності фінеренону при захворюванні та смертності пацієнтів з серцевою недостатністю (NYHA клас II-IV) та фракцією викиду лівого шлуночка ≥40% (ФВЛШ≥ 40%), код дослідження No. BAY 94-8862 (finerenone) / 20103

Місце проведення клінічного випробування:

1. Учасники мають бути віком 40 років та старше на момент підписання інформованої згоди.
2. Діагноз «серцева недостатність» класу II-IV за класифікацією NYHA, амбулаторне лікування або первинна госпіталізація з приводу серцевої недостатності (якщо госпіталізований пацієнт не може бути рандомізований, перебуваючи на стаціонарному лікуванні, заохочується рандомізація якомога скоріше після виписки).
3. Лікування діуретиками протягом 30 днів до моменту рандомізації.
4. Задокументована ФВЛШ ≥40%, виміряна за допомогою будь-якого методу протягом останніх 12 місяців, найпізніше на момент скринінгу; за наявності декількох значень слід зареєструвати останнє з них. Якщо ФВЛШ не вимірювалася за останніх 12 місяців, під час скринінгу можна здійснити нове вимірювання.
5. Структурні аномалії серця, виявлені на підставі будь-якого місцевого візуалізаційного вимірювання протягом останніх 12 місяців, найпізніше на момент скринінгу, визначені щонайменше за 1 з таких висновків:
   • Діаметр лівого передсердя (LAD) ≥3,8 см, площа лівого передсердя (LAA) ≥20 см2, індекс об’єму лівого передсердя (LAVI) >30 мл/м2, індекс маси лівого шлуночка (LVMI) ≥115 г/м2 (чоловіки) / 95 г/м2 (жінки), товщина перегородки або товщина задньої стінки ≥1,1 см
6. 6. Значення рівня N-кінцевого фрагменту прогормону BNP (натрійуретичний пептид типу В) ≥300 пг/мл (BNP ≥100 пг/мл) при синусовому ритмі або NT-proBNP ≥900 пг/мл (BNP ≥300 пг/мл) при фібриляції передсердь (або якщо статус фібриляції передсердь невідомий; див. Розділ 4.1) для учасників 1, отримані в такий час:
   • Протягом 90 днів до рандомізації, якщо пацієнт був госпіталізований з приводу СН, що потребує початку або зміни терапії СН, або якщо пацієнт здійснив невідкладний візит з приводу СН, що потребує внутрішньовенної (в/в) діуретичної терапії, обидві умови протягом 90 днів до рандомізації

   АБО

   • Протягом 30 днів до рандомізації, якщо пацієнт не був госпіталізований з приводу СН або не здійснив невідкладний візит з приводу СН протягом останніх 90 днів.
7. Чоловіча або жіноча
   Жінки дітородного віку можуть бути включені для участі в дослідженні, тільки якщо результат тесту на вагітність у них негативний на момент скринінгу та на вихідному рівні, та якщо вони погоджуються застосовувати відповідні методи контрацепції відповідно до місцевих настанов стосовно методів контрацепції для учасників клінічних досліджень.
8. Учасник здатен надати підписану інформовану згоду, яка включає дотримання вимог та обмежень, вказаних у формі інформованої згоди (ICF) та у цьому протоколі.

Місце проведення клінічного випробування:

1. Розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) <25 мл/хв/1,73 м² на момент скринінгу або під час візиту рандомізації
2. Рівень калію в сироватці/плазмі крові >5,0 ммоль/л на момент скринінгу або під час візиту рандомізації
3. Клінічно значуще неврологічне захворювання (наприклад, внутрішньошлуночкова кровотеча 3 ступеня або вище, перівентрикулярна лейкомаляція, вроджене ураження головного мозку, що значно погіршує функцію зорового нерву, важка гідроцефалію зі значно підвищеним внутрішньочерепним тиском)
4. Гостре запальне захворювання серця, наприклад, гострий міокардит, протягом 90 днів до рандомізації.
5. Інфаркт міокарда або будь-яке ускладнення, яке могло зменшити фракцію викиду, протягом 90 днів до рандомізації.
6. Операція аортокоронарного шунтування протягом 90 днів до рандомізації.
7. Черезшкірне коронарне втручання протягом 30 днів до рандомізації
8. Інсульт або транзиторна ішемічна церебральна атака протягом 90 днів до рандомізації.
9. Ймовірна інша причина симптомів СН в учасників, яка, на думку дослідника, переважно є причиною задишки в учасника, така як тяжке легеневе захворювання, анемія чи ожиріння. Зокрема, не включаються для участі в дослідження пацієнти з такими станами:
   • Тяжке легеневе захворювання, яке вимагає кисневої терапії, або постійна терапія пероральними стероїдами.
   • Первинна легенева артеріальна гіпертензія в анамнезі.
   • Рівень гемоглобіну <10 г/дл.
   • Порок клапана серця, який вважається дослідником клінічно значущим.
   • Індекс маси тіла (ІМТ) >50 кг/м² на момент скринінгу.
10. Систолічний артеріальний тиск (САД) ≥160 мм рт. ст. за відсутності лікування ≥3 антигіпертензивними препаратами або ≥180 мм рт. ст. незалежно від лікування, під час 2 вимірювань підряд з інтервалом щонайменше 2 хв., під час скринінгу або під час рандомізації.
11. Аритмії, які загрожують життю або не контролюються, під час скринінгу та/або рандомізації, включаючи, але не обмежуючись указаним, стійку шлуночкові тахікардію та фібриляцію передсердь, або тріпотіння передсердь із шлуночковим ритмом у стані спокою >110 уд/хв.
12. Симптоматична гіпотензія із середнім систолічним артеріальним тиском <90 мм рт. ст. під час скринінгу або під час рандомізації.
13. Будь-яка первинна причина СН, для якої заплановане хірургічне втручання, наприклад, порок клапанів, такий як тяжкий аортальний стеноз або тяжка мітральна регургітація на момент скринінгу або рандомізації.
14. До-(після-)пологова кардіоміопатія, кардіоміопатія, викликана хіміотерапією, вірусний міокардит, недостатність правого шлуночка за відсутності лівобічного структурного захворювання, звуження перикарда, генетична гіпертрофічна кардіоміопатія або інфільтративна кардіоміопатія, включаючи амілоїдоз, в анамнезі.
15. Наявність лівошлуночкового апарату для допоміжного кровообігу на момент скринінгу або рандомізації.
16. Гіперкаліємія або гостра ниркова недостатність в анамнезі під час лікування антагоністом мінералокортикоїдних рецепторів (АМР) протягом >7 днів підряд, що призвела до незворотного припинення лікування АМР.
17. Вагітність або годування груддю, при цьому вагітність визначається як стан жінки після зачаття та до припинення гестації, з підтвердженням за допомогою позитивного результату аналізу сечі або сироватки на людський хоріонічний гонадотропін.
18. Відома гіперчутливість до досліджуваного лікарського засобу (діючої речовини або допоміжних речовин).
19. Печінкова недостатність класу С за Чайлд-П’ю на момент скринінгу або рандомізації.
20. Хвороба Аддісона.
21. Потреба в будь-якому в/в судинорозширювальному препараті (наприклад, нітрати, нітропрусид), будь-якому в/в натріуретичному пептиді (наприклад, несиритид, карперитид), будь-яких позитивних в/в ізотропних препаратах або механічній підтримці (інтрааортальний балон-насос, ендотрахеальна інкубація, механічна вентиляція або будь-який лівошлуночковий апарат для допоміжного кровообігу) протягом 24 годин до рандомізації.
22. Учасники, які потребують лікування більш ніж одним інгібітором АПФ, БРА або інгібітором рецепторів ангіотензину/неприлизину (ІРАН) бо двома одночасно під час рандомізації.
23. Безперервне (щонайменше протягом 90 днів) лікування АМР (наприклад, спіронолактон, еплеренон, канренон, есаксеренон) протягом 12 місяців до скринінгу. Останнє застосування щонайменше протягом 30 днів до рандомізації. Лікування АМР не слід переривати з метою зарахування для участі в дослідженні.
24. Одночасне лікування будь-яким інгібітором реніну або калій-зберігаючим діуретиком, яке не можна переривати до рандомізації та протягом періоду лікування.
25. Одночасна системна терапія активними інгібіторами або індукторами ізоферменту 3А4 цитохрому Р450 (CYP3A4), яке не можна переривати за 7 днів до рандомізації та протягом періоду лікування (наприклад, ітраконазол, ритонавір, індінавір, кобіцистат, кларитроміцин).
26. Будь-який стан або терапія, яка могла б зробити учасника непридатним для цього дослідження та не дозволить участі протягом повного запланованого періоду дослідження (наприклад, активне злоякісне новоутворення або інший стан, який обмежує очікувану тривалість життя до менш ніж 12 місяців).
27. Попереднє призначення для лікування під час цього дослідження.
28. Участь в іншому інтервенційному клінічному дослідженні (наприклад, клінічні дослідження фази 1-3) або лікування іншим досліджуваним лікарським засобом протягом 30 днів до рандомізації.
29. Близька спорідненість із центром проведення дослідження, наприклад, близький родич дослідника, залежна особа (наприклад, працівник або студент центру проведення дослідження тощо).
30. Відоме поточне зловживання алкоголем та/або забороненими речовинами, яке може впливати на безпеку учасника та/або дотримання вимог дослідження, на розсуд дослідника.
31. Учасник знаходиться під арештом за наказом компетентного органу або за рішенням суду.

Місця проведення клінічного випробування:

Рандомізоване подвійне сліпе, у паралельних групах, плацебо-контрольоване багатоцентрове дослідження з оцінки безпеки та переносимості щомісячних підшкірних введень осоцимабу у когортах низької та високої доз у пацієнтів із термінальною стадією хронічної хвороби нирок на регулярному гемодіалізі (ТСХХН) код дослідження No. BAY 1213790 / 20115

Основні критерії включення:

1. Учасникам має бути щонайменше 18 років.
2. Пацієнти з термінальною стадією захворювання нирок на гемодіалізі (включно з гемодіафільтрацією) протягом ≥3 місяців, які отримують діаліз протягом щонайменше 9 годин на тиждень та зі стабільним перебігом захворювання з точки зору дослідника.
3. Маса тіла щонайменше 50 кг.
4. Чоловіки та/або жінки. Застосування контрацепції у чоловіків або жінок повинно відповідати місцевим вимогам стосовно методів контрацепції для учасників клінічних досліджень.

Основні критерії невключення:

1. Нещодавня (<6 місяців до скринінгу) клінічно значуща кровотеча.
2. Рівень гемоглобіну (Hb) < 9,0 г/дл.
3. Рівень тромбоцитів < 100 x 109/л.
4. аЧПЧ або ПЧ > ULN (верхньої межі норми).
5. Захворювання печінки, пов’язане з рівнем АЛТ ALT > 3x ULN, або рівнем загального білірубіну >2x ULN із рівнем кон’югованого білірубіну > 20% від загального.
6. Стійка неконтрольована гіпертензія (діастолічний артеріальний тиск ≥100 мм рт. ст. та/або систолічний артеріальний тиск ≥ 180 мм рт. ст.).
7. Відоме внутрішньочерепне новоутворення, артеріо-венозна вада розвитку чи аневризма.
8. Відомі порушення згортання крові, наприклад, хвороба фон Віллебранда або гемофілія типу A, B чи C.
9. Нещодавнє (<3 місяців до скринінгу) тромбоемболічне ускладнення, наприклад, гострий коронарний синдром, інсульт або ВТЕ (окрім тромбозу під час діалізного доступу).
10. Нещодавнє (<3 місяців до скринінгу) велике хірургічне втручання або заплановане велике хірургічне втручання під час участі в дослідженні.
11. Запланована трансплантація нирки від живого донора під час участі в дослідженні.
12. Стійка серцева недостатність 3 ступеня або вище за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA).
13. Антитромбоцитарна терапія, за винятком щоденної дози АСК (ацетилсаліцилової кислоти) ≤ 150 мг/добу.
14. Антикоагулянти в терапевтичних дозах, окрім антикоагулянтів, необхідних під час процедури гемодіалізу.

Місця проведення клінічного випробування:

LICA фактору XI для зниження тромботичних явищ у пацієнтів із термінальною стадією хронічної хвороби нирок на діалізі: фаза 2, рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження безпеки, фармакокінетики та фармакодинаміки множинних доз BAY 2976217, код дослідження BAY2976217/21170

Основні критерії включення:

1. Учасникам має бути щонайменше 18 років.
2. Учасники з термінальною стадією захворювання нирок на гемодіалізі (включно з гемодіафільтрацією) протягом ≥3 місяців, які отримують діаліз протягом щонайменше 9 годин на тиждень та зі стабільним перебігом захворювання з точки зору дослідника.
3. Чоловіки та/або жінки. Застосування контрацепції у чоловіків або жінок повинно відповідати місцевим вимогам стосовно методів контрацепції для учасників клінічних досліджень.

Учасники спроможні надати письмову інформовану згоду, як описано у Протоколі, що включає дотримання вимог та вказаних обмежень в Формі Інформованої Згоди та згідно протоколу.

Основні критерії невключення:

1. Антитромбоцитарна терапія, за винятком щоденної дози АСК (ацетилсаліцилової кислоти) ≤ 150 мг/добу.
2. Антикоагулянти в терапевтичних дозах, окрім антикоагулянтів, необхідних під час процедури гемодіаліз.
3. Відомі порушення згортання крові, наприклад, хвороба фон Віллебранда або гемофілія типу A, B чи C.
4. Нещодавня (<6 місяців до скринінгу) клінічно значуща кровотеча, або великий ризик кровотечі (згідно рішення Дослідника).
5. Нещодавнє (<3 місяців до скринінгу) тромбоемболічне ускладнення, наприклад, гострий коронарний синдром, інсульт або ВТЕ (окрім тромбозу під час діалізного доступу).
6. Нещодавнє (<3 місяців до скринінгу) велике хірургічне втручання або заплановане велике хірургічне втручання під час участі в дослідженні.
7. Запланована трансплантація нирки від живого донора під час участі в дослідженні.
8. Гепатит В або С.
9. ВІЛ з недавно задокументованим виявленням вірусного навантаження (<3 місяців до скринінгу).
10. Нещодавнє (<3 місяців до скринінгу) велике хірургічне втручання або заплановане велике хірургічне втручання під час участі в дослідженні.
11. Стійка серцева недостатність 3 ступеня або вище за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA).
12. Стійка неконтрольована гіпертензія (діастолічний артеріальний тиск ≥100 мм рт. ст. та/або систолічний артеріальний тиск ≥ 180 мм рт. ст.).
13. Захворювання печінки, пов’язане з рівнем АЛТ ALT > 3x ULN, або рівнем загального білірубіну >2x ULN із рівнем кон’югованого білірубіну > 20% від загального.
14. Рівень гемоглобіну (Hb) < 9,0 г/дл. під час скринінгу.
15. Рівень тромбоцитів < 120 x 109/л.під час скринінгу.
16. Відома гіперчутливість до досліджуваного препарату або до неактивних складових дослідницьких інтервенцій.
17. Активне злоякісне утворення, яке потребує лікування під час участі у дослідженні(крім раку шкіри немеланоми або раку шийки матки in situ).
18. Участь у дослідженні лікарського засобу, що досліджується протягом 30 днів або протягом 5 періодів напів-виведення попереднього введеного препарату, залежно від часу, який довше, до періоду скринінгу / спостереження (Примітка: Учасники попередніх BAY 2306001 / ISIS 416858 та BAY 2976217/ION 957943)
19. Будь-які інші умови, які, на думку Дослідника або Спонсора роблять участь пацієнта у досліджені неможливим.

Місця проведення клінічного випробування:

Рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване, багатоцентрове дослідження для оцінки безпеки та ефективності індивідуально титрованих пероральних доз рункацигуату у пацієнтів з клінічним діагнозом хронічної хвороби нирок з цукровим діабетом та/або гіпертензією, та хоча б однією серцево-судинною супутньою патологією

Основні критерії включення:

1. Учасникам має бути щонайменше 45 років на момент підписання інформованої згоди
2. Пацієнти, які мають в анамнезі:
   • цукровий діабет 2 типу (та приймають препарати, що знижують рівень глюкози та/або інсулін), що триває щонайменше два роки, та/або:
   • діагноз гіпертензії (що визначається як систолічний артеріальний тиск ≥140 мм рт.ст. та/або діастолічний артеріальний тиск ≥ 90 мм рт.ст.) та знаходяться на лікуванні антигіпертензивними препаратами протягом щонайменше 5 років
   • встановлений атеросклероз серцево-судинної системи (наприклад, ішемічну хворобу серця, захворювання периферичних артерій, цереброваскулярні захворювання) або серцеву недостатність I-II клас за NYHA
   • клінічний діагноз ХХН на основі всіх наступних критеріїв:
     • рШКФ ≥ 25 мл/хв/1,73 м2, але ≤ 60 мл/хв/1,73 м2 (відповідно до формули CKD EPI)
     • показник САКС (співвідношенням альбумін/креатинін сечі) знаходиться в межах 30 мг/г - 3000 мг/г у двох перших ранкових порціях сечі (зібраних з інтервалом як мінімум 1 тиждень)
     • стабільне лікування інгібіторами АПФ або блокаторами рецепторів ангіотензина-II у максимально переносимій добовій дозі, та іншими антигіпертензивними препаратами протягом щонайменше 3 місяців до рандомізації, без корекції дози цих препаратів протягом щонайменше 4 тижнів до рандомізації.
   • пацієнти з цукровим діабетом, які отримують лікування інгібіторами натрійзалежного переносника глюкози другого типу, повинні стабільно приймати призначений препарат протягом щонайменше 3 місяців до візиту Скринінгу.
3. Індекс маси тіла (ІМТ) має бути в межах 18-38 кг/м2 (включно).
4. Чоловіки та/або жінки. Застосування контрацепції у чоловіків повинно відповідати місцевим вимогам стосовно методів контрацепції для учасників клінічних досліджень. У дослідженні можуть брати участь лише жінки, які не мають репродуктивного потенціалу.

Основні критерії невключення:

1. Хвороби нирок, спричинені не цукровим діабетом та гіпертензією, такі як аутосомний домінантний полікістоз нирок, двосторонній клінічно значущий стеноз ниркової артерії, вовчаковий нефрит, АНЦА-асоційований васкуліт, Ig-A нефропатія без гіпертензії, або будь-який інший вторинний гломерулонефрит
2. Хвороби нирок, спричинені не цукровим діабетом та гіпертензією, такі як аутосомний домінантний полікістоз нирок, двосторонній клінічно значущий стеноз ниркової артерії, вовчаковий нефрит, АНЦА-асоційований васкуліт, Ig-A нефропатія без гіпертензії, або будь-який інший вторинний гломерулонефрит
3. Неконтрольована гіпертензія з рівнем систолічного АТ > 160 мм рт.ст. або діастолічного АТ ≥ 100 мм рт. ст.
4. Вторинна гіпертензія в анамнезі (наприклад, стеноз ниркової артерії, первинний альдостеронізм, або феохромоцитома).
5. Інсульт, транзиторна ішемічна церебральна атака, гострий коронарний синдром або госпіталізація через загострення серцевої недостатності протягом останніх 3 місяців до запланованої рандомізації
6. Проведення діалізу при гострій нирковій недостатності протягом попередніх 6 місяців до запланованої рандомізації
7. Встановлений алотрансплантант нирки або запланована трансплантація нирки протягом наступних 18 тижнів (перебування в списку очікування не є причиною виключення учасника)
8. Печінкова недостатність класу В або С за шкалою Чайлда-П’ю або інше значуще захворювання печінки (наприклад, гострий гепатит, хронічний активний гепатит, цироз, наприклад, АСТ/АЛТ> 3x ВМН).
9. Активне злоякісне новоутворення, окрім пролікованої плоскоклітинної карциноми in situ, або базаліоми шкіри
10. Будь-який стан, що потребує хірургічного або медикаментозного втручання, який, на думку дослідника, може спричинити підвищений ризик для пацієнта у випадку його участі у дослідженні або, ймовірно, завадить пацієнту виконати вимоги дослідження або завершити дослідження
11. Ознаки обструкції сечовивідних шляхів або труднощі з сечовипусканням, що спостерігаються на скринінгу.
12. Діабет 1 типу
13. Пацієнти, не хворі на діабет, які отримують лікування інгібіторами натрійзалежного переносника глюкози другого типу
14. Показання до прийому імуносупресантів, цитотоксичної терапії, імуносупресивної терапії або іншої імунотерапії протягом 6 місяців до рандомізації
15. Комбінований прийом інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензина-II протягом 3 місяців до рандомізації
16. Супутня терапія нітропрепаратами, інгібіторами ферменту ФДЕ-5, зокрема, неспецифічними інгібіторами (наприклад, дипіридамолом та теофіліном), стимуляторами розчинної гуанілатциклази (рГЦ), інгібіторами реніну (протягом 4 тижнів до рандомізації)
17. Прийом індукторів цитохрому P450, наприклад, артемізиніну, авасимібу, бозентану, карбамазепіну, ензалутаміду, ефавіренцу, етравірину, мітотану, модафінілу, нафциліну, фенобарбіталу, фенітоїну, примідону, рифабутину, рифампіцину та звіробою (за 2 тижні до рандомізації)
18. Супутня терапія інгібіторами UGT – пробенецидом та вальпроєвою кислотою (за 1 тиждень до рандомізації)
19. HbA1c >11%

Місця проведення клінічного випробування: